母源性疾病

本文刊于：发育医学电子杂志，,7(2):-

作者：赵文利　聂亚玲　封志纯（1.解放军火箭军特色医学中心　儿科，北京；2.医院第七医院　新生儿科，北京）

通信作者：封志纯（Email：zhjfengzc

01

常见母源性病因

1.1　妊娠前内分泌疾病　最常见的有妊娠前糖尿病（pregestationaldiabetesmellitus，PGDM）、甲状腺功能减退和肥胖［1］。不太常见的包括垂体瘤、尿崩症和甲状旁腺功能亢进。极少见的有皮质醇、肾上腺素、胰高血糖素以及生长激素（growthhormone，GH）缺乏引起的内分泌异常激素缺乏症。

1.2　妊娠期内分泌疾病 　　最常见为妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）。3%～8%的孕妇有血糖异常，其中80%～90%为GDM，美国约7%孕妇合并GDM。此类孕母使用胰岛素、降糖药等药物治疗。妊娠期内分泌疾病还包括妊娠期甲状腺功能减退或亢进、甲状旁腺功能亢进或减低症、库欣综合征等。

1.3　其他因素　妊娠期疾病如妊娠期感染、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、医源性早产、选择性剖宫产、子宫异常、胎盘异常等。现代女性妊娠期承受各种应激因素如工作紧张、不良婚姻状态、厌恶小孩、非意愿怀孕、贫血、营养不良、缺乏产前保健、重体力劳动、事业等社会心理因素等。

02

发病机制

　　上述病因可以引起孕母和/或胎儿发生适应性内分泌调节，若调节不当，则影响胎儿发育，甚至患病，包括内分泌紊乱；如果引发早产，则中断了内分泌系统宫内正常发育程序，提前进入分娩应激，未成熟的内分泌系统适应宫外环境不良。主要致病机制如下。

2.1　妊娠期内分泌变化异常　孕期激素来自母体、胎儿和胎盘。胎盘大量合成雌激素、孕激素、人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）、促甲状腺激素释放激素（thyroidstimulatinghormonereleasinghormone，TRH）、人胎盘生乳素（humanplacentallactogen，HPL）、人绒毛膜促生长催乳素（humanchorionicsomatomammotropin，HCS等激素。下丘脑和胎盘均分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH），分娩前呈指数增加，参与控制正常妊娠及早产宫缩发动时间，促进胎儿分泌更多氢化可的松，促进肺部成熟。应激或宫内不良刺激可激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenalcortex，HPA）轴促进CRH释放引发早产。妊娠期垂体重量几乎翻倍，分泌泌乳素（prolactin,PRL）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）、促甲状腺素（thyroidstimulatinghormone，TSH）以及黑色细胞刺激素（blackcellstimulatinghormone，MSH）增多，GH无改变，促黄体生成激素（luteinizinghormone，LH）和促卵泡成熟激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）减少。妊娠期肾上腺皮质内分泌活动加强，醛固酮通过肾素-血管紧张素系统调节和控制血钠、血容量、血压和血钾平衡，足月时分泌量较孕前增加4～20倍，但大部分与蛋白结合、不引起孕母水钠潴留；糖皮质激素增加3倍；睾酮也略增多。胰岛素分泌从孕中期开始增多，至分娩前达高峰。妊娠期TSH、胎盘来源的TRH和HCG共同引起甲状腺组织增生肥大，合成和分泌甲状腺激素增加，提高基础代谢率20%～30%。

2.2　妊娠期高血糖症对胎儿和新生儿的影响　正常妊娠是一种致糖尿病状态，胎盘产生抗胰岛素激素包括GH、HCS及皮质醇和孕酮等，出现明显的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和外周葡萄糖摄取降低。同时妊娠期葡萄糖需要量大大增加使孕妇出现高血糖，诱导胎儿胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）产生和高胰岛素血症，加快胎儿生长，发育成巨大儿。慢性高胰岛素血症提高胎儿代谢率，耗氧量增加超出胎盘供应能力，发生低氧血症和代谢性酸中毒；促进儿茶酚胺产生，引起高血压和心脏肥大；缺氧下促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）增加，发生红细胞增多症，元素铁重新分配，导致发育器官铁缺乏进而发生心肌病和神经发育改变。高胰岛素血症还拮抗糖皮质激素促卵磷脂合成作用，造成肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）合成不足，生后呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）发病率增加5～6倍；促进胎儿肝糖原贮存、增强肝酶活性、增加脂肪堆积，可促成远期代谢并发症。断脐后母体血糖供应中断，如营养供给不足，容易引起新生儿低血糖症。严重而持续的低血糖可引起暂时性和持续性的大脑结构改变。

2.3　甲状腺功能异常对胎儿和新生儿的影响　妊娠期甲状腺功能减退可以导致妊娠期高血压、心衰、胎盘早剥、产后出血、贫血等严重产科并发症。孕母缺少甲状腺激素，即使轻微或短暂减少，也可对胎儿脑发育产生不同程度的影响，造成大脑皮质分化和发育不良；同时导致胎儿流产、胎儿生长迟滞、低出生体重等，增加围产期病死率。抗甲状腺药物如硫脲类等，可经胎盘进入胎儿循环降低甲状腺激素合成。脐带血甲状腺素（thyroxine，T4）水平随着胎龄而增加，早产儿均有不同程度低甲状腺素血症。碘缺乏或者碘暴露均可引起甲状腺功能减退。Graves病孕母血浆中高滴度的甲状腺兴奋刺激抗体（thyroidstimulatingantibody，TSAb），能够通过胎盘传递给胎儿与TSH竞争其受体，增加甲状腺激素合成和分泌，引起甲状腺功能亢进。随着TSAb在生后数周到数月间自行降解，新生儿甲亢症状逐渐缓解。来自孕母的甲状腺抑制抗体可阻断TSAb对甲状腺的刺激作用，数周后下降，血浆TSAb仍高，逐渐表现出甲亢症状。

2.4　甲状旁腺功能异常对胎儿和新生儿的影响　甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）维持自身钙、磷稳定，不能通过胎盘。胎儿血钙浓度随母体下降而下降，其PTH会升高；生后母体钙中断，可导致胎儿PTH迅速升高。极低出生体重儿PTH升高反应较为迟钝，会导致低血钙，随后PTH升高，出现继发性甲状旁腺功能亢进可以导致骨钙丢失。

2.5　循环内分泌系统失衡对胎儿和新生儿的影响　循环内分泌系统通过血管扩张-促尿钠排泄机制和血管收缩-抗利尿钠排泄机制，维持血压、容量、水电解质平衡。尿钠排泄由醛固酮和心房钠尿肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）调节，尿量由水摄入变化导致的ADH反应来调节。由于多种母源性病因引起胎儿-新生儿处于危重状态时，上述激素出现分泌异常。

2.5.1　抗利尿激素分泌异常综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion，SIADH） 　　ADH能增加水的重吸收、收缩血管，帮助维持血压。血浆渗透压超过mOsm/L，低血容量和低血压均可以刺激ADH分泌。胎儿窘迫、窒息、感染等导致ADH增多，远端肾小管回吸收水分增加，造成稀释性低钠血症。

2.5.2　脑性盐耗综合征（cerebralsalt-wastingsyndrome，CSWS）　严重宫内感染可使胎儿-新生儿发生颅内感染，损害中枢间脑或中脑，下调醛固酮分泌；或脑钠肽释放增加。均可减少肾脏Na+重吸收，并同时排出大量水分，造成CSWS。

2.5.3　ANP增多　ANP是心房肌合成的内分泌素，具有利钠、排尿、扩张血管和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）作用，在新生儿动脉导管未闭、心衰时明显增高。

2.6　应激反应对母胎的影响　妊娠本身是非常大的应激，诸多母源性病因所引起的感染、子宫胎盘缺血和孕妇承受的诸多社会心理事件均可引起应激。面对负性事件，机体发生免疫-神经-内分泌系统改变，处于高应激状态，使免疫功能下降，增加疾病发生率和感染率，引起早产。选择性剖宫产孕妇未发动宫缩应激，缺乏糖皮质激素增加，影响胎儿PS合成，生后易发生RDS。小于胎龄儿（smallforgestationalage，SGA）在宫内时存在的缺氧、缺血和营养缺乏等也可触发应激，促进PS合成、生后呼吸支持需求降低。胎儿肾上腺皮质主要产生性类固醇激素前体，而危重病合并应激时会使皮质醇合成进一步受损，早产儿容易出现肾上腺皮质功能相对不全，而出现低血压。新生儿重症监护室各种救治干预措施带给新生儿经常和长时间的疼痛和/或压力刺激，导致婴儿皮质醇升高。

2.7　胃肠激素分泌异常　胃肠黏膜细胞间化学信使细胞分泌多种胃肠肽。抑胃肽刺激胰岛素分泌防止血糖升得过高；生长抑素、胰多肽、血管活性肠肽等调节胰岛素、生长激素、胰高血糖素和促胃液素等的释放；缩胆囊素促进胰腺外分泌组织生长；饥饿激素、瘦素等可调节食欲以及血糖。各种母源性病因可以导致新生儿尤其是早产儿的上述胃肠肽类的分泌异常，影响全肠道营养的顺利建立，增加坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）风险。

2.8　生长发育异常　妊娠期间GH轴控制位置下降至胎盘，GH和HCS在整个孕期均增高。因此侏儒症妇女虽缺乏GH受体和GHBP也可正常怀孕。母体胰岛素样生长因子结合蛋白-1浓度越高，游离IGF-1越低，胎儿体重也越低。宫内生长受限（intrauterinegrowthrestriction，IUGR）时胎盘GH和IGH-1水平相应降低。糖尿病母亲新生儿因IGF-2产生增加发育成巨大儿。

2.9　性激素紊乱　胎儿和新生儿期下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴可完全发育和活化。孕妇怀孕第6周雌激素（estrogen，E2）上升，至12周升至ng/L，维持至分娩，生后24h明显下降，生后48h降至正常范围。此时，下丘脑-垂体轴激活，促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH）、FSH和LH水平立即升高，并维持至生后数月。随后，在去甲肾上腺素、多巴胺、阿片样物质、谷氨酸、精氨酸等作用于下丘脑弓状核发放脉冲式抑制，使FSH/LH在出生6个月时下降。新生儿乳腺肿大和假月经等生理现象正是母体来源雌激素中断，自体促性腺激素作用加强，婴儿性激素分泌一过性增加所致。研究发现雌激素还诱导神经细胞增殖和分化，促进胚胎神经干细胞增生，对神经系统功能和神经退行性病等具有促进和保护作用。早产儿被剥夺妊娠晚期高雌激素水平环境，对其性腺和神经系统发育不利，可能降低远期运动行为、认知功能和生育能力等。

03

临床表现

3.1　糖尿病母亲婴儿（infantofdiabeticmother，IDM）　妊娠早期和受孕时PGDM母体高血糖可引起糖尿病性胚胎病，导致严重出生缺陷和自然流产。妊娠中、晚期母体高血糖可发生糖尿病性胎儿病，表现为胎儿高血糖症、高胰岛素血症和巨大儿等。高胰岛素血症是最常见和典型的新生儿内分泌紊乱，进而引起暂时性低血糖，且通常在出生后2～4d缓解。病理性和/或持续性低血糖症通常需要及时干预。并常发生围产期和新生儿期并发症，包括巨大儿、手术分娩、肩难产、产伤、先天畸形、早产、围产期窒息、RDS、低血糖、低血钙、红细胞增多症、高粘滞血症、高胆红素血症、铁储备减少、肥厚型心肌病等，使围产期死亡率风险增加。

3.2　新生儿甲状腺功能异常　

3.2.1　新生儿甲状腺功能减退　先天性甲状腺功能减退婴儿近50%胎心监护图形变异性降低，95%以上出生时最多只有极轻微临床表现。如果孕母患有甲状腺疾病，宫内胎动少，出生时全身臃肿、躯体大、身材小、皮肤粗、腹胀、便秘、后囟未闭，考虑胎儿甲状腺功能减退。临床上还会出现喂养困难、嗜睡、黄疸消退延迟、脐疝和甲状腺肿，头围减小，智力低下等，儿童期智商降低。暂时性先天性甲状腺功能减退，多与碘缺乏或者碘暴露有关，欧洲比北美更常见，法国大型研究显示暂时性先天性甲减患者占40%，该病在出生后数月或数年期间消退。

3.2.2　新生儿甲状腺功能亢进　最常见于新生儿Graves病。孕母有Graves病时，新生儿Graves病发生率约为1%～5%，无性别差异，几乎均在出生时或出生后1周内发生甲状腺功能亢进症状，严重程度取决于TSAb浓度。病程为自限性，通常3～12周内缓解，也有超过6个月以上，极少数可持续数年，缓解后还可复发。临床表现除了一般表现外，还有新生儿独有特征，包括出生体重小于胎龄、早产、小颅畸形、额部隆起和三角形面部、皮肤温暖、潮湿、易激惹、多动、躁动和睡眠差，多食、体重增长不良，排便频率增加，肝脾肿大，弥漫性甲状腺肿，偶尔会大到压迫气管，凝视和偶尔眼球突出。重症患儿有室上性心动过速、充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病等。

3.3　水、电解质和血压等异常

3.3.1　低钠血症　血钠≤mmol/L，可合并SIADH和CSWS。SIADH常见于急性重症婴儿，存在低钠血症、低渗透压和尿渗透压mOsm/L时均应考虑该病。因水潴留过多甚至发生水中毒，表现为尿少、头痛、频繁呕吐、反复惊厥甚至昏迷，皮肤弹性正常，无血容量不足。尿钠浓度通常40mmol/L，尿比重增高。肾功能和肾上腺皮质功能正常，ADH升高。若ADH不升高，则可能为稀释性低钠血症［18］。CSWS在严重宫内感染下，出现多尿、脱水、觅食活跃，其他症状可有肌痉挛，精神紧张、恐慌，心动过速或过缓，并有低血压、低钠血症等。常需要与SIADH鉴别，CSWS血容量减低，SIADH偏高，CSWS时通常尿渗透压mOsm/L，限制液体入量时血钠有升高趋势考虑为SIADH。

3.3.2　血压异常　新生儿高血压是指血压持续升高超过第95百分位。见于母亲使用可卡因、海洛因、停用镇静剂和/或镇痛剂，新生儿甲状腺功能亢进和盐皮质激素过量、接受长期胃肠外营养水盐超负荷、过量钙摄入或维生素A或D中毒时高钙血症、操作性疼痛应激。新生儿低血压常见于早产儿，因相对性肾上腺功能减退症，顽固性低血压是其临床表现之一。

3.2.3　血糖异常　新生儿低血糖常表现为颤动、震颤、肌张力过低、意识水平改变、呼吸暂停、心动过缓、发绀、呼吸过速、吸吮或喂养困难、低体温和/或抽搐。常见于IDM、原发性或继发性GH缺乏症和皮质醇缺乏症、甲状腺功能减退症、新生儿窒息、脓毒症和休克时。新生儿高血糖常见于脓毒症、早产、围产期窒息、应激以及给予糖皮质激素、甲基黄嘌呤和苯妥英钠等药物后。

3.2.4　早期低钙血症　常发生于早产儿和IDM、围产期窒息或IUGR、甲状旁腺功能减退患儿、母亲甲状旁腺功能亢进和母亲维生素D缺乏症婴儿。典型征象是神经肌肉易激惹性增加，紧张不安，环境噪音或其他刺激下出现肌肉抽动，可出现全面性或局灶性阵挛发作，罕见喉痉挛引起吸气期喘鸣、支气管痉挛引起哮鸣音，或者幽门痉挛引起呕吐。还可伴有高磷血症、低镁血症和PTH水平过低。

3.3.5　低镁血症　40%IDM婴儿生后3d内存在低镁血症。通常短暂且无症状，一般无需治疗。因其可减少PTH分泌和反应性，可同时存在低钙血症，需先纠正低镁血症。

3.4　代谢性骨病　多发生于出生体重g的早产儿，受代谢干扰出现骨无机物沉积减少，导致骨骼重塑异常以及线形生长速度减慢。一般发生于出生后5～16周，严重时出现肱骨、股骨、锁骨等自发性骨折。典型影像学特征为丢失骨矿物质达30%～40%，症状晚于影像学改变。

3.5　SGA　孕母甲状腺疾病、妊娠期高血压等疾病导致胎儿出生时为SGA，后续喂养困难，发生胃食管反流和NEC风险增多，继而发生宫外发育迟缓可能。早期追赶性生长可增加成年后2型糖尿病、心血管疾病的发生机会。

3.6　早产儿远期生育能力下降　体重g的早产儿远期性腺发育不良和生育能力降低风险增加。早产儿隐睾发病率高达30%，而足月儿为3%，可导致成年后生育能力下降，睾丸肿瘤发病率和睾丸扭转风险增加。

04

诊断与鉴别诊断

　　诊断要点包括：①孕母有导致胎儿内分泌紊乱的原发病因，并有临床表现及异常实验室检查结果支持；②新生儿生后出现内分泌紊乱的临床表现及其他相关疾病的表现；③孕母和/或新生儿实验室检查结果异常。鉴别诊断在孕母方面主要需进行病因鉴别，另外需鉴别假阳性结果；在新生儿方面首先需与其他导致新生儿内分泌紊乱的母源性疾病相鉴别，如代谢紊乱等其他系统疾病；另外需与新生儿其他疾病相鉴别，如呼吸、消化及泌尿系统异常疾病、遗传性代谢病、感染、窒息、药物等导致内分泌异常的疾病。

05

预防和治疗

5.1　预防　积极备孕，诊治妊娠前疾病。重视妊娠期分级管理，加强妊娠期产检和监测，合理饮食，控制体重。防范感染、缺氧、出血、应激等危险因素避免早产。监测血糖、甲状腺功能，维持血清TSH在目标值，妊娠前4.34mIU/L，妊娠早期0.1～2.5mIU/L，妊娠中期0.2～3.0mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0mIU/L，妊娠期慎重补碘。　

5.2　治疗　

5.2.1　监测并维持水、电解质平衡　早期新生儿液体处理允许细胞外液等张性减少和短期的水、钠负平衡。危重新生儿胃肠外营养时补充钠盐应推迟到出生后体重开始下降时。纠正低钠血症，需要液体限制、给予盐、使用尿素、袢利尿剂以及加压素受体拮抗剂。对低钠血症所致惊厥，应给予高张盐水（3%氯化钠溶液），每次6ml/kg，可提高血钠5mmol/L。惊厥缓解后应当缓慢纠正低钠血症，避免发生中枢脑桥渗透性脱髓鞘综合征。恢复和维持正常血糖水平，预防新生儿低血糖症的神经系统后遗症。对有症状的低血糖，可在5min内静脉推注10%葡萄糖液2ml/kg，然后输注葡萄糖，速率为6～8mg/（kg?min），适时调节；对有低血糖风险但无症状患儿，如果喂养下存在持续性低血糖，给予输注葡萄糖速率为4～6mg/（kg?min）。高血糖需降低葡萄糖输注速率，必要时15min输注胰岛素0.05～0.1U/kg，监测血糖仍较高，可每4～6h重复输注。3次胰岛素输注后血糖仍较高需持续输注胰岛素，初始速度为0.01～0.05U/（kg?h），逐渐增加至最大速度0.1U/（kg?h），维持血糖8.3～11mmol/L。有低钙血症的征象，可5～10min静脉注射10%葡萄糖酸钙（1ml/kg），同时监测心率和输注部位反应，间隔10min可重复。

5.2.2　激素替代治疗　针对性补充糖皮质激素、胰高血糖素、左甲状腺素、胰岛素、维生素D、降钙素、生长激素等。在低T4新生儿中恰当的甲状腺素初始治疗剂量为10～15μg/（kg?d），尽快恢复血清T4至nmol/L，或将血清T4或FT4恢复至相应年龄正常范围上半部分。TSH在2～4周内达到正常，最好为0.5～2.0mU/L。美国指南建议对于极低出生体重儿维生素D推荐摄入量为～IU，体重g且能耐受完全肠内营养时，增加到IU。欧洲指南建议早产儿在住院期间或出生后前几个月摄入量较高，即～0IU。Trotter等开创性对早产儿出生后给予雌激素和孕酮替代治疗，其对骨，肺和神经发育有潜在益处。矮身材SGA儿童给予GH治疗是公认的治疗方法。隐睾可以考虑给予HCG等激素治疗。

5.2.3　其他处理　胎龄34周早产儿初始稳定期间持续通气15s与5次2s通气相比，可减少出生后最初48h插管需求，并缩短初始通气时间。甲状腺功能亢进，可给予甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶，β~肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔或阿替洛尔。建立新生儿疼痛控制计划，发育性照护，降低生后应激水平。尽早肠内喂养激发胃肠道调节肽和激素分泌，促进消化道的发育、黏膜的分化、运动活性的诱导及消化和吸收的建立。加强早产儿骨骼健康的管理，提供充足的钙和磷摄入以促进骨骼的正常生长。

　　综上所述，内分泌系统在人体生长发育、性成熟和生殖等生命过程中发挥着重要的促进和协调作用。妊娠对孕母和胎儿都是一个从身体结构到功能急剧变化的动态过程，伴随内分泌系统各类激素的适应性改变。考察胎儿、新生儿发生的母源性内分泌紊乱让我们从一种新的视角来审视新生儿疾病，其中一些内分泌紊乱对患儿可产生长远的不良影响，而相关研究尚不多见，急需从这种视角开展关于新生儿内分泌紊乱相关研究。

参考文献（略）

识别

转载请注明：http://www.walgemnonwoven.com/gybyw/7841.html