人体细菌群落（来源：?????????????Pinterest）科学家利用基因工程的方法，通过对大肠杆菌、长双歧杆菌、乳酸乳球菌等细菌进行有目的的增加、删减或改变遗传物质，让外源基因得到高效表达的菌类细胞株系，获得了“工程菌”或者“工程细胞株”，这些定制化工程菌被广泛应用于医药、食品、能源、化工和农业等领域，并凭借其更优异的性能帮助这些传统行业打破了诸多瓶颈。化身细菌改造“利器”，合成生物学赋能工程菌疗法在生物医药领域，工程菌应用起点最早可追溯至19世纪中叶，美国医生WilliamB.Coley就发现化脓性链球菌让患者体内的肿瘤发生消退，基于这一发现，他很快研制出了用于治疗肿瘤的细菌制剂“科利毒素”。自此，正式开启了学界对各种“细菌疗法”的研究热情，并试图不断拓展细菌治疗疾病的边界。但很长时间以来，由于操作细菌的技术手段有限，这些改造后的菌株的治病能力一直停留在较低的水平。直到近年来，被称为“第三次生物技术革命”的合成生物学的迅速崛起，为医药领域的工程菌带来了全新的发展契机和生命力。合成生物学从设计到构建、调试再到优化遵循工程学的循环模式，具备高度的模块化及标准化特征，以“自上而下”的全新理念，实现了对生物技术的全面革新。这意味着，科研人员可以利用这种技术更加便捷高效地改造各种细菌，让其失去传染致病性，同时导入目的基因，然后操控细菌抵达指定的目标位置后，感染靶细胞，释放治疗基因，从而实现炎症性疾病、免疫性疾病、代谢紊乱、肿瘤、帕金森症和酒精性脂肪肝等疾病的精准诊断与治疗。图
工程菌应用于身体的不同部位示例（NatureReviewsMicrobiology）这种经过合成生物学全新赋能的工程菌疗法还将能够在很大程度上克服传统药物治疗、化疗的三大明显缺陷：一是无肿瘤靶向性，即大量系统性给药后，肿瘤内部的药物浓度依然保持较低水平，不但疗效不显著，且存在成本高、副作用大等缺陷；二是随着时间累积，药物的代谢速度加快，药物浓度迅速下降；三是实体瘤内部的低氧微环境，会引起肿瘤干细胞对于各种疗法的抗性增加。医药领域工程菌的可观的应用前景吸引了产学研各界力量竞相入局。近两年来，国内外科研团队及领军企业相继在该领域取得了很多突破性进展，部分代表性成果如下：天津大学生命科学学院王汉杰教授，将纳米生物学、合成生物学、光遗传学三种技术交叉融合到一起，致力于设计光敏感工程菌，以提高定植效率，同时应用于肠道炎症、靶向肿瘤的预防与治疗等。01年9月，他带领团队在CellReports上发表论文，他们结合基因工程和光遗传学的方法，为工程菌（E.coliNissle）的可控有效定植提供了新的解决方案。具体来说，团队采用凝胶微球包裹的稀土上转换材料，将近红外光在体内转换为蓝光，然后激活体内重组光响应细菌并分泌粘附蛋白，从而实现了工程菌的精确定植，该试验成功减轻了患有结肠炎小鼠的病症。这一研究成果将有效助力对肠道功能紊乱、脑-肠轴预防、延缓神经疾病等其他器官疾病的治疗效果。（来源：CellReports）01年10月，瑞士贝林佐纳肿瘤研究所一研究团队采用合成生物学技术和工程微生物疗法，开发了一种工程益生菌大肠杆菌Nissle菌株，这种非致病性大肠杆菌可在肿瘤中生存和生长，同时可有效引导氨用于精氨酸的合成，从而在局部产生高浓度的精氨酸，进一步能够帮助调节肿瘤微环境代谢，提高免疫治疗效果。与之类似的是，01年10月，瑞士提挈诺大学生物医学研究所的RogerGeiger研究团队在Nature上发表论文，他们利用合成生物学的方法开发出一种工程菌株，其能够在肿瘤中有效定植，同时能够持续将肿瘤的代谢废物氨转化为L-arginine，成功提升了肿瘤微环境中的L-arginine水平，增强PD-L1抗体的免疫治疗效果。但何种肿瘤类型会对该工程菌株产生良好响应性还有待深入研究。图
EcNL4治疗方案示意图（来源：CellularMolecularImmunology）01年9月，清华大学生命科学学院陈国强课题组发表论文，通过在EcN中过表达3HB的方式，获得了一株重组菌EcNL4，其可以在肠道定植，以食物为原料合成药物，药物直接在原位缓释，降低了药物的脱靶作用，使药物递送更加有效，其药效远比EcN和3HB单独作用时更强，在治疗肠炎时展现了“1+1＞”的效果。具体而言，与现有微生物药物相比，这种利用合成生物学方法设计的微生物药物可通过选择高定植性的底盘菌株，提高自身鲁棒性，过表达表面黏附物质，参与肠道关键生命活动等方式成为优势菌群。5年内融资近亿美元，中美融资频次相当在学界积极推进工程菌相关研究的同时，国内外的合成生物学公司也开始在这一领域进行全面布局，一方面加快新药研发速度，开展临床实验（如下图所示），另一方面不断吸纳资金，扩大融资规模。图
全球医药工程菌领域部分代表企业的产品及管线情况（来源：生辉根据公开资料整理）根据CBInsights数据，年至01年11月下旬，全球医药工程菌行业的融资总额近1.8亿美元，融资事件近10次。自年开始，每年针对工程菌行业的投资活动超过90%都集中于C轮及以内的投资，01年发生的投资均为种子轮或天使轮，这意味着业内对工程菌的
