华氏巨球蛋白血症（WM）是一种惰性的B细胞淋巴瘤，其治疗从早期的化疗到免疫化疗再到如今的靶向治疗，疗效不断提高，而BTK抑制剂伊布替尼的出现更是开创了WM治疗的新局面。伊布替尼是首个通过审批用于WM治疗的BTK抑制剂，也是国内外指南推荐的WM患者优选方案。针对伊布替尼在WM治疗中的应用，特邀中国医学科学院血液学研究所邱录贵教授进行专访，详情如下。
邱录贵二级教授/主任医师，博士生导师中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师中国医院淋巴肿瘤中心主任天津市脐带血造血干细胞库主任国际骨髓瘤工作组专家委员会成员中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席整合医师协会血液专业委员会副主任委员中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委中国医药生物技术协会精准医疗分会常委BloodAdvances及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委发表论文余篇，SCI论文余篇
WM治疗历程——化疗到免疫化疗再到靶向治疗
邱录贵教授：WM是一种少见的成熟B细胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点，如表现为淋巴结、肝脾肿大，以及单克隆免疫球蛋白血症，大多为IgM型，约10%为IgA、IgG或轻链型，极少数为不分泌型。通过流式细胞学检测，WM通常包括单克隆淋巴细胞、浆细胞和淋巴样浆细胞。
WM的治疗经历了以下几个阶段：第一阶段为化疗阶段，主要的化疗药物为烷化剂，包括苯丁酸氮芥和环磷酰胺，之后出现氟达拉滨、克拉屈滨等嘌呤类似物，但氟达拉滨毒性较大，主要用于二线或多线治疗。现在还有苯达莫司汀，具有嘌呤类似物和烷化剂的双重作用。第二阶段为单克隆抗体阶段，即CD20单抗，其联合化疗的免疫化疗方案是WM的主要治疗方案。另外，蛋白酶体抑制剂如硼替佐米、伊沙佐米也可用于WM的治疗。第三阶段为靶向治疗阶段，目前最主要的小分子靶向药物为BTK抑制剂，已广泛应用于临床。另外，PI3Kδ抑制剂在部分难治复发性WM中也取得较好疗效，BCL-2抑制剂在WM治疗中的相关研究也在进行。总体而言，WM的治疗经历了从早期的化疗到免疫化疗再到如今的靶向治疗的发展历程。
目前WM的一线推荐治疗为免疫化疗方案，如RCD（CD20单抗联合环磷酰胺、地塞米松）方案为标准治疗方案。另外，VRD（CD20单抗联合硼替佐米、地塞米松）方案也是一线推荐方案。以伊布替尼为代表的BTK抑制剂目前为老年不能耐受免疫化疗WM患者的一线推荐治疗，以及对于复发难治WM患者，尤其是既往应用免疫化疗后复发或进展的患者，BTK抑制剂也为优先推荐治疗。
伊布替尼开创WM治疗新局面，疗效与MYD88和CXCR4突变状态相关
邱录贵教授：WM为惰性淋巴瘤，现中位生存期已超过10年，但仍不能治愈，患者可能需经历一线、二线、三线甚至多线治疗。
伊布替尼是第一个应用于WM的小分子靶向药物，第一种拥有WM适应证的药物。年，有研究显示伊布替尼治疗复发难治性WM的有效率达75%左右，治疗初治WM的有效率达90%，因此年美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊布替尼用于治疗初治和复发难治WM。后期有更多研究证实伊布替尼一线治疗WM的有效率达90%左右。
另外，有研究显示伊布替尼治疗WM的疗效与MYD88和CXCR4的突变状态有关，伊布替尼治疗大多数经典型WM，即MYD88突变型、CXCR4野生型患者的疗效显著，总有效率超过90%，部分缓解以上的比例超过70%。但伊布替尼治疗MYD88突变型、CXCR4突变型患者的总有效率降至70%左右，部分缓解以上比例降至60%左右，对于少数MYD88野生型（不论CXCR4突变状态）患者，伊布替尼治疗的临床获益约60%，但几乎没有患者获得部分缓解以上疗效。之后有研究对比了伊布替尼联合利妥昔单抗和单用利妥昔单抗治疗非利妥昔单抗耐药的复发难治性WM的疗效，结果表明对于CXCR4突变型、MYD88野生型的患者，伊布替尼联合利妥昔单抗可明显提高疗效。因此，以后在应用BTK抑制剂治疗WM之前，应检测MYD88和CXCR4的突变状态，再制定治疗方案。若为经典型WM，选择伊布替尼单药治疗；若为MYD88突变型、CXCR4突变型，应选择伊布替尼联合利妥昔单抗治疗以提高疗效；若为MYD88野生型，我个人建议应用免疫化疗可能疗效更好。
伊布替尼获国内外指南推荐，患者可及性增加
邱录贵教授：BTK抑制剂是目前单药治疗WM疗效最好的药物，在经济条件允许的情况下，无论是一线还是二线，应用伊布替尼等BTK抑制剂均能使大多数患者获益，但对于MYD88野生型患者，应优先推荐免疫化疗。但BTK抑制剂治疗WM的总体缓解深度不够，需长期持续用药，现正在探讨的治疗策略为BTK抑制剂联合免疫治疗或免疫化疗，使患者快速获得深度缓解，从而实现“无需终身服药”的目标。
伊布替尼目前在国内已被纳入国家医保，患者对其可及性大大增加，更多患者能因其获益，尤其是对于复发难治以及不能耐受免疫化疗的WM患者，获益更加明显。若经济条件允许能长期用药，其他WM患者也能从伊布替尼的治疗中获益。我们目前正在修改中国WM诊疗指南，结合中国国情制定治疗方案，需包括新老治疗，需根据个体情况选择适合患者的临床获益最大的方案。当然，伊布替尼在国内外指南中均为重要的治疗推荐。
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